生物仿制药产品开发和BPCI法案

生物制品是美国增长最快的治疗类产品，它们也占医疗成本的重要部分，而且还在不断增加。《2009年生物制品价格竞争与创新法案》(BPCI法案)修订了《公共卫生服务法》(PHS法案)和其他法规，为在《PHS法案》第351(k)条中被证明与美国食品药品监督管理局(FDA)许可的生物参考产品具有生物类似性或可互换性的生物产品建立了简化的许可途径。

简化的351(k)途径允许生物类似药获得许可，而不需要完整的产品特异性临床前和临床数据。除其他外，351(k)提交可能依赖于与FDA先前确定生物参比产品安全、纯净和有效有关的公开信息。值得注意的是，生物仿制药的351(k)申请只能针对一种生物参考产品进行评估，不能有更多。原发生物制品的351(a)调控途径和351(k)缩写途径之间的差异见图1。

图1。新生物制品的标准351(a)调控途径与生物仿制药生物制品的351(k)简化调控途径之间的对比

关键术语:生物仿制药，可互换生物制品，生物参考产品

为清晰起见，本文中使用的与生物仿制药生物制品开发相关的关键术语定义如下。

生物相似或生物相似

虽然临床无活性成分可能存在微小差异，但生物类似物生物制品与参比生物制品高度相似。在比较安全性、纯度和效价时，未观察到生物仿制药和参比生物制品之间有显著差异。

可互换的生物制品或互换性

可互换生物制品预期在任何患者中产生与参考产品相同的临床结果，因为它们与参考生物制品是生物相似的。根据PHS法案第351(k)(4)(B)条，当可互换生物制剂给患者使用一次以上时，“在生物制剂和参比制剂之间交替使用或切换的安全性或疗效降低风险不大于未进行此类交替或切换使用参比制剂的风险。”此外，可互换生物制剂可替代参比产品，而无需最初处方参比生物制剂的医疗保健提供者的干预。

生物参考品

生物参考产品是根据《小灵通法案》第351(A)条获得许可的单一生物产品，当申请根据缩写的351(k)许可途径提交时(《小灵通法案》第351(k)条)，它是申请中的生物制剂被评估的产品。

关于BPCI法案和生物仿制药产品开发的常见问题

351(k)申请一般需要什么?

在351(k)申请中必须包括以下信息，以证明所提议的生物产品:

• 与参考生物相似;
• 对建议的使用条件使用相同的作用机制，但仅在参考产品的作用机制已知的情况下;
• 建议用于标记的使用条件先前已被批准用于参考产品;
• 具有与参考产品相同的剂型、给药途径和强度，以及
• 产品制造、加工、包装或存放的设施应符合专门设计的标准，以确保生物制品的持续安全性、纯度和效力。

建议生物仿制药的配方与参考产品不同是否可以接受?

当将生物仿制药产品与生物参考产品进行比较时，根据FDA指南，不同的配方可能是可以接受的。尽管临床非活性成分存在微小差异，但提交给FDA的351(k)申请要求包含证明所提议的生物仿制药与参考生物制剂高度相似的信息。

此外，申请人需要证明该生物仿制药在安全性、纯度和效力方面没有临床意义上的差异。有关FDA对生物相似性法定标准的解释的更多信息，可以在指南《证明治疗性蛋白质产品与参考产品生物相似性的质量考虑因素》和《证明与参考产品生物相似性的科学考虑因素》中找到。

FDA是否认为建议的生物仿制药使用不同于参考产品交付装置或容器闭合系统的输送装置或容器闭合系统是可以接受的?

根据FDA指南，在考虑用于生物类似药的设备或容器闭合系统的设计时，一些差异可能是可以接受的。如果生物类似药的容器封闭或递送装置与参考产品不同，则建议的生物类似药必须符合生物相似的法定标准。此外，应在法规提交中包括数据，通过适当的研究(例如，可提取和可浸出(E&L)和稳定性研究)，证明替代容器封闭或输送装置与所提议的生物仿制药的最终配方兼容。重要的是要注意，如果在容器闭合系统或输送装置中存在设计差异，则可能需要进行性能测试和人为因素研究。

此外，当容器封闭或递送装置的差异导致以下情况时，申请人将无法获得拟议生物仿制药的许可:

• 所提议的生物仿制药与参比生物制品在安全性、纯度和效力方面具有临床意义的差异;
• 不同的给药途径或剂型，和/或
• 一种使用条件(例如，给药方案，适应症)，其中参比产品之前未获批准，或以其他方式不符合生物仿制药标准。

在某些情况下，在递送装置中提议的生物仿制药被认为是组合产品时，可能需要单独申请。FDA建议咨询指南《证明与参考产品互换性的注意事项》，以获得关于提议的可互换生物产品的输送装置或容器闭合系统的进一步信息。

如果建议的生物仿制药的给药途径比注射参考产品获得许可的给药途径数量要少，是否仍然可以获得许可?

是的，可以以少于参考产品许可的所有管理途径获得许可。申请人必须证明所提议的生物仿制药与参考生物制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。

建议的生物仿制药是否可以获得少于参考产品许可的所有陈述(例如，强度、给药装置或容器闭合系统)的许可?

是的，因为没有规定申请人必须为参考产品获得许可的所有陈述获得拟议生物仿制药的许可。然而，如果申请人希望获得与参考生物制剂的特定介绍相对应的使用条件或特定适应症的许可，则可能需要为该特定介绍寻求许可。

建议的生物仿制药在低于参考产品所列的所有条件下是否可以获得许可?

是的。一般而言，申请人可以在少于参考产品许可的所有使用条件下获得拟议生物仿制药的许可。在这些情况下，必须在351(k)申请中包含信息，证明“为拟议生物仿制药提交的拟议标签中规定的、推荐的或建议的使用条件先前已被批准用于参考产品”。详情请参阅《小灵通法案》第351(k)(2)(A)(i)(III)条。

为了支持351(k)申请，申办者在比较临床药代动力学(PK)和/或药效学(PD)研究中使用的生物制品的储备样品应该保留多长时间?这些样品的储存是否有具体的标准?

根据FDA指南草案，FDA建议拟生物仿制药的发起人在351(k)申请获得许可之日起至少保留5年的备用样品，或者，如果该申请未获得许可，参考产品和拟生物仿制药的比较临床PK和/或PD研究(或收集PK或PD样本的其他临床研究，主要目的是评估PK或PD相似性)完成后不少于5年，目的是支持根据《PHS法案》第351(k)条提交的申请。此外，FDA建议保留两种比较产品的样品，以及所提议的生物仿制药产品的样品，用于3-way PK相似性研究。

对于大多数蛋白质疗法，fda建议保留以下数量的产品和剂量单位，因为这些数量预计足以通过分析方法进行评估:

• 至少10个剂量单位的拟生物仿制药产品、参考产品和(如果适用)非美国许可的比较产品。一般来说，这应该等于或大于200mg的体积等于或大于10mL。

此外，FDA建议赞助商联系FDA的审查部门，讨论在以下情况下适当数量的保留样品:

• 产品质量等于或大于200mg，体积等于或大于10mL，需要大量的剂量单位，和/或
• 蛋白质疗法以外的生物制品。

351(k)申请人能否在其原始351(k)申请中获得拟议生物产品和参考生物产品之间的互换性指定?

是的。其他信息可以在FDA的指导草案中找到，证明与参考产品互换性的考虑因素。

选择正确的CDMO以支持生物仿制药产品开发和351(k)份提交

选择合适的合同开发和生产组织(CDMO)合作伙伴对整个生物仿制药产品开发生命周期至关重要。随着Q1/Q2(Q3)脱配的历史专业知识(与351(k)监管途径有一些相似之处)，Element的咨询专家科学家团队随时准备支持351(k)许可途径，提供一套全面的服务，旨在支持从临床前到上市后监测的整个生物类似药开发生命周期。凭借我们在蛋白质表征和化学、制造和控制(CMC)方面的深厚专业知识，确保您的申请处理了351(k)简化调控途径所需的数据。